El 30 de noviembre pasado la ATCP comunicaba en su página web la selección de una niña de 18 meses, afectada por ataxia telangiectasia, para probar un nuevo tipo de terapia génica mediante el empleo de oligonucleótidos antisentido (ASO en sus siglas inglesas). Por ello interesa conocer en qué consiste la terapia con oligonucleótidos antisentido.
La información genética se encuentra en el ADN. Luego se transmite a través de una molécula, elARN mensajero (ARNm), que se traduce formando una proteína en unos orgánulos celulares denominados ribosomas.
Tanto ADN como ARN son un tipo de moléculas llamadas ácidos nucléicos. Se forman por unas la unión de unidades a la que llamamos nucleótidos. Si lo componen unas pocas unidades de nucleótidos reciben el nombre de oligonucleótidos.
Cada nucleótido está formado por tres partes:
– Una molécula de azúcar (Desoxirribosa en el ADN, Ribosa en el ARN),
– Un grupo fosfato
– Una base nitrogenada, que puede ser:
- del tipo purina (adenina y guanina) o
- del tipo pirimidina (citosina, timinina en el caso del ADN y uracilo si es ARN).
Estas bases se complementan de manera específica:
- La adenina (A) se asocia con la timina (T) (en el ADN) o con el uracilo (U) (en el ARN).
- La guanina (G) lo hace con la citosina (C).
El ARN mensajero, formado por una secuencia de estos nucleótidos, se convertirá en una secuencia de aminoácidos, los constituyentes básicos de las proteínas. A este proceo se le conoce como traducción.
La traducción sucede de manera específica mediante el denominado código genético, en el que la agrupación de tres nucleótidos (codón) será interpretada como un determinado aminoácido o una señal, como la que indica que se ha de parar la traducción al final de la secuencia que codifica la proteína (codón de parada).
La molécula de ADN se encuentra en forma de doble cadena complementaria de tal manera que encontramos una secuencia del tipo:
… AGC TCG GAC AGA CAG GCT AAG GTA AAT TAC… … TCG AGC CTG TCT GTC CGA TTC CAT TTA ATG…
Denominamos gen a la secuencia de ADN que contiene la información necesaria para poder fabricar una proteína. Hoy en día se conoce también que partiendo desde un único gen se pueden obtener proteínas diferentes. Sin embargo, al analizar toda la secuencia, para muchos genes, se encuentra que existen zonas del ADN que no terminan por aparecer en la proteína.
Las zonas que sí aparecen las que denominamos exones y las que no hacen a la que llamamos intrones.
Es por ello que el ARNm requiere de un proceso de maduración, en el que se reconocen las zonas de secuencia útiles para formar la proteína y otras que se eliminaran. A este proceso se le conoce como corte y empalme («splicing» en inglés).
Esto es posible por el reconocimiento de ciertas marcas moleculares que si mutan, es decir, cambian en su secuencia de nucleótidos, causa un cambio en su significado y como consecuencia se fabrica una proteína diferente. Esta proteína alterada puede presentar una función anómala y por tanto causar la enfermedad en relación a la función de la proteína afectada, en el caso de la ataxia telangiectasia la proteína ATM, cuyo gen, de gran tamaño, contiene múltiples exones e intrones.
Una de estas mutaciones puede causar que se pierda la marca que indica el final de un intrón (la secuencia del ADN que se ha de eliminar pues no aparece en la proteína) y por tanto que nuestras células entiendan que sí es necesaria para fabricar proteína, por lo que fabricará una proteína con una trozo adicional y originar una proteína deficiente. También puede perder o ganar un nucleótido y hacer que la codificación del ADN se interprete mal y origine una secuencia diferente en la proteína y que cuando menos no presente la función esperada.
La terapia con oligonucleótidos (secuencia de unos pocos nucleótidos) busca crear una cadena complementaria a la del ARN mensajero en la zona de la mutación, de tal forma que al emparejarse, en la región complementaria para la que se ha diseñado, genere una marca de finalización impidiendo que se forme un ARN mensajero maduro que contiene el exceso de secuencia o con una secuencia incorrecta y por tanto que se produzca una proteína normal.
Así pues este tipo de terapia pued intentarse en los pacientes que tengan una mutación de las implicadas en este proceso de «splicing», por lo que debe ser perfectamente conocida la secuencia del gen, tambié en sus secuencias intrónicas.
Este tipo de mutaciones se conocen en la ataxia telangiectasia y son frecuente en algunas en algunas poblaciones. Una vez estudiado el gen se podrá diseñar el oligonucleótido específico para intentar que se produzca proteína ATM, aunque sea en pequeña cantidad, pues se sabe que el curso de la enfermedad puede cambiar sustancialmente con actividades ATM muy bajas.
Espero que haya quedado claro en qué consiste la terapia con oligonucleótidos antisentido.
José Antonio Navarro
Coordinador Médico-Científico AEFAT
