AEFAT se acerca a los últimos logros en terapias avanzadas para conocer las oportunidades que ofrece la investigación y los desafíos que todavía dificultan su llegada a las personas afectadas por enfermedades raras, como la ataxia telangiectasia.

En el marco del VI Curso de Neurología Pediátrica Campus Vall d’Hebron, bajo el lema «Pronóstico, presente y futuro», asistimos a la sesión «El futuro de la terapia génica» y al posterior debate. Se abordaron los avances científicos, las distintas estrategias terapéuticas y los principales obstáculos para desarrollar tratamientos para enfermedades neurológicas minoritarias.

Una de las grandes dificultades de este campo es conseguir que los tratamientos lleguen al sistema nervioso central (SNC). Para ello, es necesario superar la barrera hematoencefálica, una estructura que protege el cerebro, pero que también limita el acceso de muchos fármacos y terapias.

Diferentes estrategias para corregir las alteraciones genéticas

Durante la sesión se presentaron varios enfoques de terapias avanzadas que buscan intervenir sobre las causas genéticas de las enfermedades:

• Reemplazo genético directo: introducir una copia funcional de un gen para compensar la alteración existente.
• Terapia génica ex vivo con células madre hematopoyéticas (HSC): modificar células fuera del organismo para después administrarlas al paciente.
• Regulación basada en ARN, mediante oligonucleótidos antisentido (ASO): actuar sobre el ARN para modificar procesos como el splicing o empalme del ARN mensajero.
• Edición génica: corregir o modificar directamente el material genético. Entre las tecnologías que despiertan interés se encuentra el prime editing, una herramienta de edición de precisión que busca introducir cambios específicos en el ADN.

Estas estrategias ofrecen distintas posibilidades según la enfermedad, el gen implicado y las células que sea necesario tratar. Sin embargo, no todas se encuentran en la misma fase de desarrollo ni son adecuadas para todas las patologías.

El gran reto: llegar a las células adecuadas

Los vectores virales, especialmente los virus adenoasociados (AAV), son herramientas ampliamente estudiadas para transportar material genético a las células. Una de sus ventajas es que, por lo general, no se integran en el genoma de la célula, aunque su comportamiento depende del vector y de la estrategia utilizada.

La vía de administración es un factor decisivo. La administración intravenosa puede requerir dosis muy elevadas de vector para conseguir que una cantidad suficiente alcance el tejido diana, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad. Otra opción es la administración intratecal, mediante la inyección del tratamiento en el líquido cefalorraquídeo, con el objetivo de facilitar su acceso al sistema nervioso central.

También se destacó el papel de la inteligencia artificial en el diseño de nuevas cápsides virales, es decir, las estructuras que rodean y transportan el material genético. El objetivo es desarrollar vectores capaces de dirigirse con mayor precisión a determinados tipos de células y mejorar así la eficacia de los tratamientos.

El éxito de una terapia depende, en gran medida, de su capacidad para alcanzar y modificar un número suficiente de células relevantes para la enfermedad. Por eso, conseguir que el tratamiento llegue al mayor número posible de células diana sigue siendo uno de los grandes desafíos de la terapia génica.

La importancia de intervenir cuanto antes

Otro de los aspectos destacados fue la importancia de la edad y del momento de administración. En algunas terapias génicas, tratar en fases tempranas puede ofrecer ventajas, especialmente cuando todavía es posible preservar una mayor cantidad de células y evitar que se produzcan daños irreversibles.

Además, con el paso del tiempo puede aumentar la probabilidad de que una persona haya desarrollado anticuerpos frente al vector viral. Esto puede dificultar la administración o reducir la eficacia del tratamiento.

También se explicó una limitación del reemplazo genético directo: en determinadas estrategias, el efecto puede disminuir a medida que las células se dividen, ya que el material genético introducido puede no mantenerse en todas las células hijas. Este aspecto resulta especialmente importante al valorar qué tecnología puede ser más adecuada para cada enfermedad y tejido.

¿Cuál es el cuello de botella para que estas terapias lleguen a los pacientes?

Pese a los avances científicos, el desarrollo y la disponibilidad de estas terapias continúan afrontando importantes barreras. Durante el debate se señalaron cuatro grandes desafíos:

• El precio extremadamente elevado de muchos tratamientos, tanto por su desarrollo como por su fabricación.
• La lentitud del proceso de investigación y desarrollo, desde las fases iniciales hasta los ensayos clínicos y la posible aprobación.
• Las dificultades para reclutar pacientes a escala internacional, especialmente en enfermedades ultrarraras, en las que el número de personas afectadas es muy reducido y se encuentran dispersas geográficamente.
• La necesidad de iniciativas que permitan reducir los costes, impulsar la colaboración y desarrollar nuevas alternativas de fabricación de vectores, incluidos enfoques de producción química cuando sean viables.

La sesión puso de manifiesto una paradoja que resume bien la situación actual: disponemos de herramientas científicas cada vez más sofisticadas, pero todavía tenemos dificultades para llevarlas al lugar exacto donde deben actuar.

En el ámbito de las enfermedades minoritarias, este desafío es especialmente relevante. Aunque la ciencia avance y una estrategia terapéutica muestre resultados prometedores, su desarrollo requiere financiación, pacientes suficientes para realizar los estudios, capacidad de fabricación y vías que permitan que el tratamiento llegue finalmente a quienes lo necesitan.

¿Qué significa todo esto para la ataxia telangiectasia?

AEFAT se acerca a los últimos logros en terapias avanzadas como algo fundamental. La ataxia telangiectasia es una enfermedad genética rara, multisistémica y neurodegenerativa para la que sigue siendo necesario impulsar la investigación y avanzar hacia tratamientos que puedan modificar su evolución.

Las tecnologías de terapia génica, edición genética y regulación del ARN abren nuevas líneas de investigación para numerosas enfermedades genéticas. Sin embargo, es importante señalar que el potencial de estas tecnologías no significa que surjan a corto plazo tratamientos específicos y demostrados para la ataxia telangiectasia. Cada enfermedad presenta retos propios, y cualquier posible aplicación debe estudiarse y validarse rigurosamente.

Desde AEFAT seguiremos atentos a los avances científicos y a las iniciativas que ayuden a acelerar la investigación en enfermedades minoritarias. No basta con que la ciencia encuentre nuevas soluciones: es necesario que los tratamientos puedan desarrollarse, llegar a los pacientes y estar disponibles para quienes los necesitan.

Fue un placer tener la oportunidad de estar allí presentes, desde aquí queremos agradecer al equipo de enfermedades neuromusculares pediátricas del Hospital Vall d’Hebron y en especial al Dr. David Gómez Andrés el habernos invitado.

La investigación abre caminos, pero la colaboración, la financiación y el acceso equitativo son imprescindibles para convertir los avances científicos en oportunidades reales para las familias.