IFOM – Instituto Firc de Oncología Molecular, Milán (Italia) 2023-2026

Resumen del proyecto

La ataxia-telangiectasia (A-T) está causada por la pérdida de una proteína llamada ATM, conocida principalmente por su papel en la reparación del ADN. Sin embargo, la ATM también desempeña un papel crucial en la forma en que las células utilizan y gestionan la energía. Investigaciones anteriores demostraron que la ATM ayuda a activar una vía metabólica clave que protege a las células del estrés. Al inicio de este proyecto, los investigadores hicieron un nuevo y sorprendente descubrimiento: las células que carecen de ATM acumulan niveles inusualmente altos de glucógeno, la forma de almacenamiento de la glucosa. Esto nunca se había observado antes en la A-T y sugería que la enfermedad podría implicar problemas mucho más amplios relacionados con el manejo de la glucosa y la producción de energía. El profesor Costanzo y su equipo se propusieron comprender por qué las células con A-T tienen dificultades para utilizar la glucosa correctamente, qué provoca la acumulación de glucógeno y si estos defectos metabólicos pueden corregirse. El objetivo final era identificar vías específicas sobre las que actuar para restablecer un equilibrio energético saludable en el interior de las células con A-T y mejorar su capacidad para crecer, funcionar y sobrevivir.

Métodos y resultados

El profesor Costanzo y su equipo estudiaron células cutáneas donadas por personas con A-T y las compararon con células sanas. Midieron la eficiencia con la que las células transformaban la glucosa en energía y analizaron más de 100 sustancias químicas diferentes en su interior para obtener una imagen detallada de su metabolismo. También hicieron un seguimiento de cómo se desplazaba la glucosa a través de las vías de producción de energía de la célula y probaron varios tratamientos para ver si alguno podía mejorar la producción de energía o reducir la acumulación de glucógeno. Paralelamente, examinaron genes y proteínas específicos para comprender qué estaba causando estos problemas metabólicos. Por último, comprobaron si los mismos problemas aparecían en otros tipos de células y en tejidos reales de pacientes con A-T.

Los resultados fueron sorprendentes. Descubrieron que el almacenamiento anómalo de glucógeno no se limita a las células cutáneas en el laboratorio. También observaron esta acumulación en el tejido cerebral y cardíaco de pacientes con AT, es la primera vez que se observa este fenómeno en tejidos humanos afectados por la AT.

Descubrieron que una proteína llamada FNIP2, que actúa como freno en las centrales energéticas de la célula (las mitocondrias), presenta niveles anormalmente elevados en las células AT. Cuando redujeron los niveles de FNIP2, las mitocondrias comenzaron a funcionar con mayor eficiencia, mejoró el procesamiento de la glucosa, las reservas de glucógeno volvieron a la normalidad y, lo más importante, las células sobrevivieron y volvieron a crecer con normalidad, en lugar de morir prematuramente como suele ocurrir con las células AT.

Demostraron que la FNIP2 interactúa con un canal de calcio de la célula, y al eliminar la FNIP2 se libera calcio que estimula las mitocondrias. Se trata de hallazgos de laboratorio que aún no constituyen un tratamiento. Sin embargo, apuntan a un mecanismo específico y potencialmente susceptible de ser tratado que podría sentar las bases para futuras terapias destinadas a proteger las células cerebrales y mejorar la salud general de las personas que padecen AT.

Publicaciones

Sus resultados se han publicado en una revista científica, Cell Death and Disease (2026)lo que los pone a disposición de la comunidad investigadora en general.

Targeting the FNIP2-SERCA2b axis improves metabolic and mitochondrial defects in Ataxia Telangiectasia https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41771847/