Investigación

La investigación es nuestra esperanza. A través de distintas acciones y retos solidarios impulsados por las familias, desde AEFAT continuamos recaudando fondos para sufragar proyectos de investigación relacionados con la ataxia telangiectasia, una enfermedad neurodegenerativa, sin cura ni tratamiento, que provoca una discapacidad física progresiva, y afecta a más de 30 niños y jóvenes en España. Las familias que componemos Aefat seguimos luchando para que se investigue esta enfermedad rara, y se encuentre una cura o al menos un tratamiento que mejore la calidad de vida de los afectados.

En la actualidad, desde Aefat estamos cofinanciando siete proyectos de investigación:

1. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON UNIVERSIDAD DE CAMBRIDGE (REINO UNIDO)  

Rita Horvath y Anke Hensiek Universidad de CambridgeTítulo: "Trial REadiness in Ataxia Telangiectasia (TREAT-AT)"

- Objetivo:  El equipo de Cambridge ha identificado una mutación particular, la 'mutación del Reino Unido', la c.5763-1050A>G., más frecuente en ese país, que causa un tipo más leve de ataxia telangiectasia y que suele ser diagnosticada en edades más avanzadas porque los síntomas aparecen más tarde o menos pronunciados. Esta mutación puede tratarse con un nuevo tratamiento genético llamado terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO). Su estudio utilizará datos de seguimiento de personas con AT recopilados durante 10 años y recogerá datos nuevos en personas con la mutación del Reino Unido durante dos años. Este sólido y extenso estudio sobre la progresión de los síntomas neurológicos en AT tiene como objetivo establecer biomarcadores óptimos en preparación para ensayos clínicos en AT. El equipo se está preparando para un futuro ensayo clínico en Cambridge de una terapia con oligonucleótidos antisentido, con pacientes con la mutación UK mayores de 16 años.

Centros e investigadores:  Universidad de Cambridge, Reino Unido. Dra. Rita Horvath y Dra. Anke Hensiek. 

Presupuesto: 250 000 libras en colaboración con A-T Society y Action for A-T (ambas de Reino Unido),  y BrAshA-T (Australia)

Duración: 36 meses (enero 2023 - enero 2026)

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2. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON EL QIMR BERGHOFER MEDICAL RESEARCH INSTITUTE (AUSTRALIA)  

Sam Nayler ataxia telangiectasia 2022Título: "Digital drug prediction informed by genetic analysis of stem cell-derived mini-brains from A-T patients"

- Objetivo:  Actualmente no existen fármacos eficaces para el tratamiento de los síntomas neurológicos de la AT. Esto se debe en parte a la falta de comprensión sobre cómo se degeneran las células del cerebelo. A través del estudio de los patrones en los que los genes se expresan en los minicerebros AT en comparación con los creados a partir de donantes de control, debería ser posible determinar qué partes de la célula que funcionan mal causan síntomas en AT y, por lo tanto, podrían ser atacables con medicamentos.

En un estudio anterior, el Dr. Sam Nayler y su equipo realizaron la secuenciación genética en células individuales de minicerebros creados a partir de células de pacientes con ataxia telangiectasia. A partir de estos datos, han predicho qué genes se interrumpen en ausencia de ATM (el gen que falta o no funciona completamente en AT), con un enfoque en los genes clave que podrían ser el objetivo de los medicamentos. Sin embargo, se requiere un análisis más profundo para comprender cómo se ven afectados los diferentes tipos de células del cerebro y, como resultado, qué medicamentos podrían provocar efectos restauradores, al tiempo que minimizan los efectos secundarios. Con este proyecto realizarán un análisis mucho más profundo de estos datos, con el objetivo de clasificar los tipos de células con la resolución más alta posible utilizando los últimos avances estadísticos, datos relevantes en el campo y las mejores prácticas actuales. Esto permitirá un análisis detallado de tipos de células específicas (es decir, astrocitos, gránulos, neurona de Purkinje) entre pacientes con AT y controles.

El equipo los compartirá con otros investigadores interesados. Además de este trabajo, también caracterizarán funcionalmente la actividad neuronal. Examinarán la contribución de una importante célula inmunitaria, la microglía, que antes no había sido posible. 

Centros e investigadores:  QIMR Berghofer Medical Research Institute, Queensland, Australia. Dr Sam Nayler.

Presupuesto: 151,690 libras en colaboración con A-T Society y Action for A-T (ambas de Reino Unido),  y BrAshA-T (Australia)

Duración: 36 meses (diciembre 2022 - diciembre 2025)

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3. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON EL HOSPITAL PEDIÁTRICO BAMBINO GESÙ DE ROMA (ITALIA)  

Dr Margherita Doria right and Dr. Maria Giovanna Desimio Tor Vergata University of Rome ItalyTítulo: "Study of natural killer cells in A-T pathogenesis and their therapeutic implications"

- Objetivo: Identificar alteraciones en las células inmunitarias de la sangre de personas con ataxia telangiectasia que puedan predecir el riesgo de cáncer y dianas de nuevas inmunoterapias contra el cáncer. El estudio analizará el fenotipo y la función de las células asesinas naturales (NK) en la sangre de pacientes con A-T y en individuos sanos de control, y estudiará la presencia de factores de estrés inmunomoduladores, inflamatorios y oxidativos. El proyecto podría colaborar en la creación de nuevos enfoques terapéuticos y estrategias innovadoras para alargar y mejorar la vida de los pacientes.

Centros e investigadores:  Hospital Pediátrico Bambino Gesù (Italia). Dra. Margherita Doria y Dra. Maria Giovanna Desimio. 

Presupuesto: 91,000 libras en colaboración con A-T Society y Action for A-T (ambas de Reino Unido),  y BrAshA-T (Australia)

Duración: 24 meses (noviembre 2022 - noviembre 2024)

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4. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE NOTTHINGHAM  (REINO UNIDO)  

Título: “Brain-penetrating ATM gene therapy”.

- Objetivo: Proponen combinar la terapia génica y la edición genética para diseñar una terapia eficaz para tratar la ataxia telangiectasia en el cerebro. Su enfoque es combinar la innovadora química de nanopartículas con la tecnología de edición genética de última generación para reemplazar los genes defectuosos y "curar molecularmente" cualquier mutación de ataxia telangiectasia, como un medicamento que serviría para todos los pacientes y se administraría solo una vez.

Centros e investigadores:  Universidad de Nottingham (Reino Unido). Dr. James Dixon. 

Presupuesto: 147.304 libras en colaboración con A-T Society y Action for A-T (ambas de Reino Unido),  y BrAshA-T (Australia)

Duración: 24 meses (septiembre 2022 - septiembre 2024)

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5. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSITAT POMPEU FABRA Y LA CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (UPF Y CUN)

Aefat investigadores ALTA- Título: “Autotrasplante de médula ósea como cura para la inmunodeficiencia primaria característica de la ataxia telangiectasia: nuevas herramientas de edición génica y acondicionamiento no genotóxico”

- Objetivo: Resolver la inmunodeficiencia primaria que va asociada a esta enfermedad rara, que conlleva hospitalizaciones frecuentes y fallecimientos de los afectados que viven con esta enfermedad neurodegenerativa, bien por complicaciones respiratorias o bien por algunos tipos de cáncer. Por parte de la Clínica: desarrollo y uso de herramientas de precisión (inmunotoxinas específicas de célula madre hematopoyética) que permitan realizar el trasplante de médula ósea sin necesidad de emplear quimioterapia. Por parte de UPF: técnicas de edición génica de nueva generación que permiten la corrección de genes de gran tamaño. Tecnología denominada FiCAT (Find and cut-and-transfer) que combina la precisión de CRISPR-cas9 y la capacidad de transferencia de genes de transposasas.

- Centros e investigadores:  Universitat Pompeu Fabra (Marc Güell) y Clínica Universidad de Navarra (Felipe Prósper y Borja Sáez), puestos en contacto por Aefat. Continuación del proyecto financiado por Aefat en la CUN-CIMA desde 2018-2021, por un importe de 150.000 euros en esos tres años.

- Presupuesto: 83.000 euros, en colaboración con Action for A-T (Reino Unido)

- Duración: 18 meses (junio 2021-diciembre 2022)

- Más información aquí y en medios de comunicación: Diario de Navarra, Infosalus, Diario de Navarra, Genotipia...

6. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE TEXAS (EEUU)

Tanya Paull headshotTítulo: "Neurodegeneración cerebelosa de la AT y señalización de fosfato de inositol"

- Objetivo: Este proyecto se basa en trabajos previos realizados por la profesora Paull. En investigaciones anteriores, en su laboratorio analizaron el cerebelo y el tejido cerebral de la neocorteza de pacientes con ataxia telangiectasia y controles emparejados que mostraron diferencias marcadas en la agregación de proteínas* en el cerebelo AT, así como pérdida general de proteínas específicas involucradas en la señalización del calcio. Ya se sabe que esta vía de señalización del calcio se interrumpe en formas familiares de otro tipo de ataxia, la ataxia espinocerebelosa. 

*Agregación de proteínas: cuando las proteínas desordenadas o mal plegadas se acumulan y se agrupan. La agregación de proteínas está implicada en una amplia variedad de condiciones neurodegenerativas.

Centros e investigadores:  Universidad de Texas en Austin, EE.UU. Tanya Paull

Presupuesto: 90.074  libras en colaboración con A-T Society y Action for A-T (ambas de Reino Unido),  y BrAshA-T (Australia), a partes iguales

Duración: 12 meses (junio 2021-junio 2022. Prorrogado)

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7. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE GRANADA

Título"Innovative methods for gene therapy in Ataxia-Telangiectasia"

- Objetivo: El grupo de Granada utiliza unas herramientas de transferencia génica denominadas “transposones” que podrían desarrollar las condiciones para reconstituir las células de los pacientes, y así mejorar su inmunodeficiencia, y en consecuencia la calidad de vida de los afectados por esta enfermedad neurodegenerativa que aún no tiene cura.

Centros e investigadores:  Universidad de Granada. Ignacio Molina y José Luis García Pérez.

Presupuesto: 100.000 libras en colaboración con Action for A-T (Reino Unido), entidad que inició el proyecto. Aefat colabora con la aportación de 22.000 euros.

Duración: Hasta agosto de 2023 (proyecto iniciado con el apoyo de Action for A-T en noviembre de 2019)

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ANTERIORES PROYECTOS:

PRIMER PROYECTO DE INVESTIGACIÓN: CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (2018-2021)

Aefat ha financiado desde 2018 hasta 2021 un proyecto de investigación en la Clínica Universidad de Navarra, titulado “Development of non-genotoxic conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantation in Ataxia Telangiectasia”, que tiene como objetivo resolver la inmunodeficiencia primaria que caracteriza a los pacientes con ataxia telangiectasia, uno de los mayores retos en el manejo de la AT. 

Tras la presentación de varios proyectos durante finales de 2017, el comité científico que asesora a la asociación decidió que el estudio dirigido por los investigadores Felipe Prósper y Borja Sáez era el que más se enfocaba al objetivo primordial de las familias: buscar un tratamiento que pueda mejorar la calidad de vida de sus hijos y frenar el avance de los efectos de esta dolencia, mientras no aparezca una posible cura.

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El proyecto de investigación, que sería desarrollado inicialmente en modelos preclínicos de AT, proponía la utilización de estrategias de edición génica mediante la tecnología CRISPR/Cas9 para corregir las mutaciones (o errores en la secuencia de ADN) del gen ATM, causantes de la ataxia telangiectasia, en células madre hematopoyéticas (células inmaduras que se puede transformar en todos los tipos de células sanguíneas, como glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas).

Posteriormente dichas células “corregidas” serían empleadas para reemplazar el sistema hematopoyético del individuo afectado mediante la realización de un trasplante de médula. Una característica clave es que este trasplante se realizaría mediante la ablación de la médula del paciente por medios que no dañan el ADN, ya que dichos tratamientos, que por otra parte son estándar, son muy tóxicos para los pacientes de AT.

En el proyecto están implicados distintos especialistas de las áreas de terapia celular y terapia génica, y la unidad de trasplante hematopoyético de la Clínica Universidad de Navarra. Se trata del primer estudio de estas características que se realiza en España aplicado a la ataxia telangiectasia. Importe: 150.000 euros en tres años.

CORRECCIÓN DE MUTACIONES

El CRISPR/Cas9 funciona como una herramienta de precisión que permite modificar el genoma de una célula de forma específica y segura, corrigiendo mutaciones puntuales o incluso permitiendo la inserción de la secuencia completa del gen que se desea corregir.

Por su parte, las estrategias de acondicionamiento no genotóxico se basan en el uso de medicina de precisión que permite de forma altamente específica facilitar el trasplante de las células corregidas sin necesidad del uso de métodos agresivos que pusieran en riesgo el bienestar de los pacientes. La combinación de ambas tecnologías aspira a convertirse en un tratamiento preventivo para la inmunodeficiencia asociada a la AT (incluidas las infecciones respiratorias), a eliminar el riesgo de desarrollo de tumores hematológicos e incluso podría tener un impacto sobre la capacidad motora de los afectados.

Como explicaba en la presentación del proyecto el doctor Felipe Prósper, director del Área de Terapia Celular y codirector del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra, “esperamos que tanto la corrección de mutaciones puntuales en ATM como la sustitución de la secuencia del gen mutado por su variante normal permita revertir los efectos de la mutación y contribuir a paliar los síntomas asociados a la enfermedad”.  

Por su parte, Borja Sáez, biólogo e investigador independiente del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, aseguraba que “el objetivo es encontrar, mediante la medicina personalizada, un tratamiento para las personas afectadas que permita minimizar al máximo las complicaciones asociadas a la AT y así tener un impacto importante en su calidad de vida. Esperamos que nuestro proyecto demuestre la viabilidad de la aproximación que proponemos en los estudios preclínicos y nos permita pensar en un estudio clínico de fase I en un futuro no muy lejano”.

PUBLICACIÓN EN NATURE COMMUNICATIONS EN 2019

Un avance de este proyecto financiado por AEFAT, publicado en 2019 en la revista Nature Communications junto a otros investigadores de las universidades de Harvard y Stanford en EEUU, demostró en estudios preclínicos en animales de experimentación, que “la utilización de estrategias de medicina de precisión basadas en el uso de inmunotoxinas facilita el proceso de reemplazo del sistema inmune de forma segura”, tal como recuerda Sáez. “Estos prometedores resultados hacen presagiar que esta aproximación terapéutica podría comenzar a evaluarse en ensayos clínicos en los próximos años, lo que podría suponer un punto de inflexión en el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria en AT”.

EL PROYECTO EN 2021

A pesar de los retrasos provocados por la pandemia, el proyecto siguió adelante. Tal como explicaba Borja Sáez, biólogo e investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) Universidad de Navarra, “dado que las neoplasias hematológicas, junto con las infecciones bronquiales resultantes de la inmunodeficiencia, son las principales causas de ingreso hospitalario y fallecimiento en la AT, el trasplante de médula ósea (TMO) podría representar un salto adelante en la atención de estos pacientes, impactando directamente en la calidad de vida del paciente y del cuidador. Para lograr este objetivo, es obligatorio desarrollar regímenes de acondicionamiento no mieloablativos para el BMT”. 

Según señalaba Sáez, “con este objetivo, hemos desarrollado un conjunto de inmunotoxinas internalizantes que se dirigen específicamente al compartimento de células madre hematopoyéticas (HSC) para acondicionar eficazmente ratones inmunocompetentes para el TCMH. Estas inmunotoxinas agotan de manera eficaz y específica el conjunto de HSC pero conservan la celularidad de la sangre y la médula, lo que permite el injerto de HSC sin mieloablación. Además, los animales tratados con estas inmunotoxinas conservan su capacidad para generar respuestas inmunitarias innatas y celulares durante las primeras semanas después del trasplante y antes de que el injerto reemplace la hematopoyesis endógena. Estas observaciones son ciertas para los ratones WT y estamos concluyendo nuestros estudios en animales deficientes en ATM en los que nuestros resultados sugieren un resultado similar con un reemplazo completo de su sistema inmunológico en un período de 12 a 16 semanas”.

Una vez demostrada la eficacia y seguridad de esos nuevos regímenes de acondicionamiento, los investigadores se plantean desarrollar enfoques de terapia génica/edición de genes altamente eficientes para reemplazar o corregir el gen mutado ATM en HSC de pacientes con AT y lograrlo en una cantidad suficiente de células para asegurar el injerto tras el trasplante. “En este sentido _ detallaba Sáez_, estamos explorando una serie de enfoques que incluyen: 1) Terapia génica clásica; 2) CRISPR-cas9 y tecnologías de edición de nueva generación que permiten el uso de vectores más grandes y 3) complementación de blastocistos entre especies utilizando células madre pluripotentes inducidas, editadas genéticamente y derivadas de AT”.

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PRIMERA BECA: CABIMER (2015-2018)

FelipeAlmudena

Los primeros beneficios que lograron las familias de AEFAT con la venta de tapones solidarios y otras acciones se invirtieron en una beca de investigación. 

Esa primera beca que lanzó la asociación, valorada en unos 127.000 euros y por cuatro años de duración, fue adjudicada en 2015 a la investigadora cordobesa Almudena Serrano para realizar su tesis doctoral sobre la relación entre roturas de ADN y el desarrollo de la enfermedad, en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER). 

Esta línea de investigación sobre los mecanismos moleculares de la AT, que continúa abierta, estaba dirigida por Felipe Cortés, anteriormente científico titular del CSIC y ahora jefe de grupo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y miembro de nuestro actual Comité Científico.

Parte de los resultados de ese primer proyecto de investigación que financiamos desde Aefat fueron publicados en la revista Nature Communications en febrero de 2020.

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PLATAFORMA MUNDIAL DE PACIENTES DE AT

AEFAT colabora con una nueva plataforma mundial en internet, impulsada desde Estados Unidos: atfamilies.org.

Un proyecto dirigido por pacientes y supervisado por familias con AT y expertos de todo el mundo, donde se puede compartir con los investigadores información sanitaria y datos genéticos sobre las personas con ataxia telangiectasia. Esta plataforma está seleccionando socios estratégicos para la iniciativa, como The Broad Institute of MIT and Harvard , un instituto de investigación dedicado al estudio de genómica  para las ciencias biomédicas creado en 2004  y ubicado en Cambridge (Estados Unidos), que realizará la secuenciación del genoma.

También colabora con personal de la asociación americana A-T Children’s Project formado para responder preguntas en esta plataforma y enviar kits de análisis de ADN a las familias que los soliciten.

 

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