La investigación es nuestra esperanza. A través de distintas acciones y retos solidarios impulsados por las familias, desde AEFAT continuamos recaudando fondos para financiar distintos proyectos de investigación relacionados con la ataxia telangiectasia, una enfermedad neurodegenerativa, sin cura ni tratamiento, que provoca una discapacidad física progresiva, y afecta a más de 41 niños y jóvenes en España.
Las familias que componemos Aefat seguimos luchando para que se investigue esta enfermedad rara, y se encuentre una cura o al menos un tratamiento que mejore la calidad de vida de los afectados.
En la actualidad, con los proyectos iniciados en 2024, Aefat está cofinanciando 12 proyectos de investigación nacionales e internacionales, en colaboración con asociaciones similares de otros países. En total, desde 2015 nuestra asociación suma casi 700.000 euros invertidos en 16 proyectos de investigación de la ataxia telangiectasia.
Aefat también ha trabajado en realizar un mapa de los posibles tratamientos que se están estudiando a nivel internacional, en colaboración con asociaciones e investigadores de todo el mundo, para definir las áreas de investigación de la ataxia telangiectasia.
PROYECTOS EN PROCESO:
1. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE BIRMINGHAM (REINO UNIDO) 2024-2027
ORGANOIDES / REPOSICIONAMIENTO DE FÁRMACOS
· Título: “Identificación de fármacos existentes para reutilizarlos en el tratamiento de la ataxia telangiectasia”
· Centro: Universidad de Birmingham, Reino Unido
· Investigador principal: Richard Tuxworth
· Presupuesto: 249.332,20 £ en colaboración con Action for A-T (Reino Unido, lidera el proyecto), BrAshA-T, (Australia), A-T Society (Reino Unido) y Aefat (España)
· Duración: 32 meses (noviembre 2024 - julio 2027)
· Objetivo: Los medicamentos que probarán han sido seleccionados expresamente para que sea más rápido y sencillo pasar a las primeras etapas de los ensayos clínicos. Todos los medicamentos son antiguos y de uso común, lo que significa que son baratos y no tienen problemas de patentes, además de que sus perfiles de seguridad y posibles efectos secundarios son bien conocidos.
Es importante destacar que se sabe que todos ellos penetran en el cerebro y varios ya se utilizan para tratar enfermedades neurológicas, incluidas enfermedades que aparecen en la infancia, como la epilepsia. Si pueden ver efectos positivos de uno o más medicamentos en sus células, moscas de la fruta y minicerebros, avanzarán hasta las siguientes etapas: ensayos clínicos para probar si son capaces de ayudar a los pacientes con AT a mantener la función neurológica durante más tiempo.
Los pacientes con ataxia telangiectasia (AT) tienen una coordinación deficiente de movimientos porque las células nerviosas de una parte del cerebro comienzan a funcionar mal y finalmente mueren. Se cree que un proceso particular conocido como autofagia es defectuoso en las células nerviosas de AT. La autofagia es la forma en que las células reciclan materiales y componentes viejos para su reutilización. Se sabe que este proceso de reciclaje es defectuoso en casi todas las formas de enfermedad neurológica, incluso en otros trastornos hereditarios raros que afectan al sistema nervioso. Se sabe que muchos medicamentos existentes aumentan los niveles de reciclaje en las células. En este proyecto, van a buscar entre esa gama de medicamentos para tratar de identificar uno o más que puedan restaurar el reciclaje en las células nerviosas de AT con la esperanza de que estos medicamentos puedan reutilizarse para tratar a los pacientes.
Proceso:
Primero se cultivarán células nerviosas de AT en el laboratorio y se probará una selección de medicamentos que se sabe que mejoran el reciclaje. Si algunos parecen prometedores, los probarán en dos modelos más complejos de AT. Primero, utilizarán moscas de la fruta que han sido diseñadas para reflejar lo que sucede en AT. Las moscas de la fruta, aunque mucho más simples que los humanos, tienen un sistema nervioso complejo y muestran un comportamiento complejo. Buscarán ver si alguno de los medicamentos corrige los cambios estructurales en los nervios que observan en sus moscas AT que se deben a un reciclaje defectuoso. También probarán si los medicamentos son capaces de corregir los déficits de movimiento que muestran las moscas.
En la última fase del proyecto, se crearán minicerebros en el laboratorio. A lo largo de varias semanas, estos minicerebros, conocidos como organoides, se convertirán en estructuras tridimensionales complejas con muchos tipos de células diferentes y características que recuerdan a un cerebro. Ya saben que en los organoides cerebrales creados a partir de células AT, los genes asociados con el proceso de reciclaje de la autofagia no se activan y desactivan correctamente y que hay un aumento de la muerte de células nerviosas. El equipo espera que los medicamentos que han demostrado funcionar en las células y en las moscas de la fruta puedan revertir el reciclaje defectuoso en los organoides cerebrales y proteger de la muerte a las células nerviosas .
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2. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE CAROLINA DEL NORTE (ESTADOS UNIDOS) 2024-2027
TERAPIA GÉNICA / NEURODEGENERACIÓN
· Título: “Desarrollo de un enfoque de terapia génica para la tratar la ataxia telangiectasia”
· Centro: Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, EE. UU.
· Investigador principal: Samuel Young
· Presupuesto: 249.128 £ en colaboración con Action for A-T (Reino Unido, lidera el proyecto), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 36 meses (septiembre 2024 - septiembre 2027)
· Objetivo: El equipo espera que sus hallazgos conduzcan a una nueva terapia génica para tratar todos los trastornos neurológicos inducidos por AT y, potencialmente, en otros órganos.
Uno de los síntomas más devastadores de la ataxia telangiectasia es la degeneración progresiva del cerebelo. El cerebelo es una parte del cerebro que ayuda a coordinar y regular una amplia gama de funciones y procesos tanto en el cerebro como en el cuerpo. La degeneración del cerebelo en la AT causa graves problemas de movimiento y hace que los niños se conviertan en usuarios de silla de ruedas a tiempo completo alrededor de los 10 años. Actualmente no existe una terapia clínicamente aprobada para tratar la degeneración cerebelosa inducida por la AT. Por lo tanto, el objetivo de este proyecto es desarrollar un enfoque terapéutico que trate la causa raíz de esta degeneración.
No existe ninguna terapia clínicamente aprobada que restaure la expresión de ATM en el cerebelo. ATM es la proteína que no funciona correctamente o que falta en niños y adultos con AT. Algunas células que se encuentran en el cerebelo no funcionan bien sin ATM y mueren gradualmente, lo que causa degeneración.
La terapia génica es una forma de tratar o prevenir una enfermedad específica mediante la introducción de genes que funcionan normalmente en las células en lugar de los que faltan o son defectuosos para corregir trastornos genéticos. Una forma común que los investigadores han descubierto para lograr esto es mediante el uso de un vector. Los vectores son esencialmente vehículos diseñados para administrar material genético terapéutico, como un gen funcional, directamente a una célula.
Los investigadores utilizarán vectores adenovirales dependientes de ayudantes (HdAd). Estos vectores tienen perfiles de seguridad mejorados y una gran capacidad para transportar material genético. HdAd proporciona expresión génica a largo plazo sin toxicidad después de una sola administración en múltiples modelos animales preclínicos. Debido a estas características, HdAd es extraordinariamente prometedor para tratar la AT. Actualmente, su uso en el cerebelo no se ha explorado ya que los vectores HdAd actuales no funcionan para las células de Purkinje (neuronas grandes que se encuentran en el cerebelo y que se ven afectadas en las personas con AT). Por lo tanto, existe una brecha de conocimiento en el desarrollo de enfoques de terapia génica HdAd para tratar la degeneración cerebelosa por AT.
Basándose en la década de experiencia del laboratorio en el desarrollo y uso de vectores HdAd en el sistema nervioso central, el equipo ha creado un nuevo vector HdAd que transduce células de Purkinje y otros tipos de células cerebelosas en un modelo de ratón. Ahora llevarán a cabo trabajos para superar las principales limitaciones que impiden el uso de HdAd en el cerebelo y su objetivo es desarrollar un enfoque HdAd que proporcione niveles terapéuticos de ATM y caracterice su eficacia en la restauración de la función ATM en las células de Purkinje. Utilizarán sus nuevos vectores virales para desarrollar enfoques para la expresión y restauración a largo plazo de la función ATM en las células de Purkinje y otros tipos de células cerebelosas.
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3. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE NOTTHINGHAM (REINO UNIDO) 2024-2029
BIOMARCADORES
· Título: “Biomarkers for Babies and Young Children with Ataxia Telangiectasia (BOBCAT)”
· Centro: Universidad de Nottingham (Reino Unido)
· Investigador principal: Rob Dineen
· Presupuesto: 246.867,32 £ en colaboración con Action for A-T (Reino Unido, lidera el proyecto), BrAshA-T (Australia), A-T Society (Reino Unido) y Aefat (España)
· Duración: 60 meses (septiembre 2024 - septiembre 2029)
· Objetivo: Estudio longitudinal para ver cómo cambian los órganos en las primeras etapas de A-T desde antes de que aparezcan los síntomas.
Desde 2021, la «prueba del talón» (que se realiza a los recién nacidos para detectar distintas patologías), incluye en Reino Unido una nueva prueba para detectar problemas graves del sistema inmunitario. Como resultado, se han identificado algunos bebés con ataxia telangiectasia. Por primera vez, esto da la oportunidad de recopilar datos (a partir de escáneres cerebrales y pulmonares, muestras de sangre y videos de movimientos) de bebés y niños muy pequeños con AT, antes de que presenten síntomas y a medida que crecen. Los investigadores tomarán estas medidas anualmente durante 4 años. Esto proporcionará datos únicos sobre cómo afecta la enfermedad a los órganos, sobre todo el cerebro y los pulmones, en las primeras etapas de la AT desde antes de que aparezcan los síntomas.
Se están desarrollando nuevos tratamientos para la ataxia telangiectasia que tienen como objetivo reducir la discapacidad que se desarrolla típicamente durante la infancia. Para que estos tratamientos sean más eficaces, es probable que sea necesario iniciarlos en una edad muy temprana. Este esudio permitirá monitorear los efectos de los nuevos tratamientos en bebés y niños muy pequeños con AT.
Estos "biomarcadores"de la progresión de la enfermedad podrían permitir detectar un beneficio temprano de un nuevo tratamiento antes de que los efectos del tratamiento sobre la discapacidad se hagan evidentes y haría posible seleccionar los mejores tratamientos para llevarlos a los ensayos clínicos a gran escala más largos.
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4. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON EL LEIDEN UNIVERSITY MEDICAL CENTER (PAÍSES BAJOS) 2024-2027
RIBÓSIDO DE NICOTINAMIDA / INMUNODEFICIENCIA
· Título: “Functional impact of Nicotinamide Riboside on the (developing) immune system of patients with A-T”
· Centro: Leiden University Medical Center, Países Bajos
· Investigadora principal: Mirjam van der Burg
· Presupuesto: £ 250,000 con Action for A-T (Reino Unido, lidera el proyecto), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 36 meses (septiembre 2024 - septiembre 2027)
· Objetivo: La ataxia telangiectasia (AT) es un trastorno neurodegenerativo con inmunodeficiencia y predisposición al cáncer. Recientemente, la Dra. Van der Burg y otros investigadores han demostrado que el ribósido de nicotinamida (NR) tiene efectos positivos en el curso de la enfermedad. El NR es una variante de la vitamina B3 y tiene pocos efectos secundarios. Muchos estudios ya se han centrado en cómo el NR influye en el sistema neurológico, pero en este proyecto, el equipo investigará el efecto del ribósido de nicotinamida en el sistema inmunológico en pacientes con AT. Además, estudiarán el desarrollo de los parámetros inmunológicos en pacientes con un diagnóstico temprano, porque plantean la hipótesis de que el tratamiento con NR puede tener mayores beneficios en etapas iniciales. Por último, el equipo desarrollará un nuevo sistema modelo para probar la influencia del NR y otros posibles tratamientos en las células inmunodeficientes en el gen ATM.
Este proyecto generará nuevos conocimientos sobre el curso natural del desarrollo del sistema inmunológico en el primer año de vida en pacientes con AT y contribuirá a explorar posibles beneficios de la NR para pacientes con AT diagnosticados tempranamente. El equipo iniciará una encuesta internacional para recopilar datos sobre el estado clínico y el inmunofenotipo de pacientes con AT diagnosticados mediante la evaluación neonatal a partir de expedientes electrónicos médicos de pacientes (EPD) para crear una hoja de ruta del curso natural de los parámetros inmunológicos durante los primeros años de vida. Luego utilizarán sistemas de cultivo de laboratorio, que han demostrado ser modelos efectivos para el sistema inmunológico, en combinación con inhibidores de ATM y diferentes dosis de NR para investigar el impacto de NR en el sistema inmunológico. Por último, desarrollarán un nuevo sistema modelo para células inmunitarias deficientes en ATM, basado en células madre de sangre del cordón umbilical en las que se ha creado una mutación ATM mediante una técnica de última generación denominada edición genética basada en CRISPR.
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5. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON IBEC BARCELONA (ESPAÑA) 2024-2025
ORGANOIDES / EDICIÓN GÉNICA
· Título: “Modelling Ataxia Telangiectasia pathogenesis and therapeutics using human pluripotent stem cells and genetic engineering”
· Centro: Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC, Barcelona)
· Investigadora principal: Núria Montserrat Pulido / Carolina Tarantino desde septiembre 2024
· Presupuesto: 150.000 euros, en colaboración con Action for A-T (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 18 meses (abril 2024 - octubre 2025)
· Objetivo: La idea del proyecto es la obtención de células iPSc con las mutaciones de los pacientes, desarrollar organoides, contemplar la posibilidad de ensayar procesos de edición génica para distintas mutaciones y crear una plataforma para testado de fármacos.
Como detalla Núria Montserrat, “nuestro proyecto colaborativo tiene como objetivo establecer nuevos modelos celulares para comprender la ataxia telangiectasia, que se produce por mutaciones en el gen ATM. Usaremos ingeniería genética e ingeniería celular para, por un lado, generar células que presenten mutaciones causales de la enfermedad y por el otro lado, generar los diferentes tipos de células y tejidos que están afectados en estos pacientes. Para este segundo objetivo, estableceremos cultivos que denominamos organoides, que son sistemas celulares que podemos generar en el laboratorio que se parecen al órgano que queremos estudiar”.
El objetivo, como señala la bióloga e investigadora, “es generar una plataforma celular para estudiar procesos que son importantes durante la ataxia telangiectasia, y lo que es también muy importante, vamos a poder explotar esta plataforma celular para testar vectores y compuestos terapéuticos, que nos permitan corregir los defectos que se producen en las células y miniórganos creados en el laboratorio debido a la presencia de mutaciones en el gen ATM”. Además. “vamos a incorporar la participación de infraestructuras como la Plataforma de Biomodelos y Biobancos del Instituto de Salud Carlos III, a través de la cual aseguraremos la incorporación y custodia de las muestras biológicas del proyecto. Y contamos con la colaboración de Jordi Surrallés, doctor en genética y director del Instituto de Investigación del Hospital Sant Pau”.
Para la mayor eficiencia de este proyecto, Aefat ha puesto en contacto al equipo con investigadores internacionales que están trabajando en el mismo campo y con otros profesionales que ya han participado en proyectos financiados por la asociación, como Marc Güell (Universitat Pompeu Fabra).
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6. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON OSLO UNIVERSITY HOSPITAL (NORUEGA) 2024-2025
TERAPIA GÉNICA / miATM
· Título:“Preclinical Assessment of Intrathecal rAAV9-Mediated miATM Therapy for Ataxia Telangiectasia In Mouse Models”
· Centro: Oslo University Hospital (OUH), en Noruega
· Investigadora principal: Hilde L. Nilsen, del departamento de Microbiología, Inestabilidad Genómica en Envejecimiento y Enfermedad
· Presupuesto: 150.000 euros, en colaboración con Action for A-T (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 24 meses (abril 2024 - abril 2025)
· Objetivo: El equipo de Nilsen, que ya ha estado involucrado en la investigación de esta enfermedad, está finalizando los estudios ex-vivo y se preparará para realizar ensayos con modelos animales, con el objetivo de plantear un posible ensayo clínico internacional en humanos en los próximos años. Se trata de una investigación que podría llegar a transformar la ataxia telangiectasia clásica en una forma más leve de la enfermedad.
Como explica Nilsen, “ya hemos trabajado durante varios años estudiando los mecanismos de neurodegeneración en la ataxia telangiectasia. Basándonos en este trabajo, realizamos un ensayo clínico con suplementos de vitamina B3 y vimos que esto podría ralentizar la progresión de la enfermedad. Pero no era ninguna cura. En este proyecto trabajamos con el objetivo muy audaz de desarrollar estrategias de terapia génica para esta enfermedad. Hay muchos desafíos que deben resolverse antes de poder ofrecer la terapia génica a los pacientes, y aquí nos centramos en el primer obstáculo: identificar un gen mínimo que pueda empaquetarse en un virus que pueda transportar el gen a las neuronas y restaurar la función ATM”.
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7. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON IFOM – INSTITUTO FIRC DE ONCOLOGÍA MOLECULAR, MILÁN (ITALIA) 2023-2026
METABOLISMO GLUCOSA
· Título: "Understanding and correcting glucose metabolism defects in A-T"
· Centro: IFOM – Instituto FIRC de Oncología Molecular, Milán, Italia
· Investigador principal: Vincenzo Costanzo
· Presupuesto: 125.820 libras. Proyecto liderado por Action for A-T (Reino Unido) y financiado en colaboración con A-T Society (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 36 meses (abril 2023 - abril 2026)
· Objetivo: Costanzo y su equipo probarán la hipótesis de que la ATM (la proteína que falta o que no funciona completamente en la AT) controla las reacciones químicas necesarias para el uso correcto de la glucosa. Los defectos en el uso de la glucosa podrían provocar una acumulación de glucógeno*, que podría ser tóxico para las células cerebrales. Estudiarán las reacciones moleculares controladas por la ATM que favorecen el correcto uso de la glucosa y evaluarán la posible toxicidad de la acumulación de glucógeno para entender cómo se producen estos defectos y cómo podrían corregirse.
El equipo estudiará los mecanismos que conducen al procesamiento ineficiente de la glucosa y la acumulación de glucógeno en las células AT y el impacto de la acumulación de glucógeno en la supervivencia de las células AT. Monitorizarán el metabolismo de la glucosa en las células AT primarias y medirán directamente la actividad de las enzimas que controlan reacciones reguladoras clave en el procesamiento de la glucosa. También medirán la función mitocondrial para comprender si los defectos en el uso de glucosa están relacionados con alteraciones mitocondriales. Además, explorarán el impacto de enzimas conocidas implicadas en la acumulación de glucógeno y la supervivencia de las células AT para identificar posibles alteraciones en las vías que controlan el metabolismo energético en las células AT. Finalmente, el equipo utilizará neuronas de Purkinje derivadas de células reprogramadas humanas AT y sanas en el laboratorio para validar el impacto de las alteraciones relacionadas con el metabolismo alterado de la glucosa.
*El glucógeno es la forma de glucosa almacenada en el cuerpo.
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8. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON UNIVERSIDAD DE CAMBRIDGE (REINO UNIDO) 2023-2026
ASO / BIOMARCADORES
· Título: "Trial REadiness in Ataxia Telangiectasia (TREAT-AT)"
· Centro: Universidad de Cambridge, Reino Unido
· Investigadoras principales: Rita Horvath y Anke Hensiek.
· Presupuesto: 250 000 libras. Proyecto liderado por Action for A-T (Reino Unido) y financiado en colaboración con A-T Society (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 36 meses (enero 2023 - enero 2026)
· Objetivo: El equipo de Cambridge ha identificado una mutación particular, la 'mutación del Reino Unido', la c.5763-1050A>G., más frecuente en ese país, que causa un tipo más leve de ataxia telangiectasia y que suele ser diagnosticada en edades más avanzadas porque los síntomas aparecen más tarde o menos pronunciados. Esta mutación puede tratarse con un nuevo tratamiento genético llamado terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO). Su estudio utilizará datos de seguimiento de personas con AT recopilados durante 10 años y recogerá datos nuevos en personas con la mutación del Reino Unido durante dos años. Este sólido y extenso estudio sobre la progresión de los síntomas neurológicos en AT tiene como objetivo establecer biomarcadores óptimos en preparación para ensayos clínicos en AT. El equipo se está preparando para un futuro ensayo clínico en Cambridge de una terapia con oligonucleótidos antisentido, con pacientes con la mutación UK mayores de 16 años.
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9. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON EL QIMR BERGHOFER MEDICAL RESEARCH INSTITUTE (AUSTRALIA) 2022-2025
ORGANOIDES / REPOSICIONAMIENTO DE FÁRMACOS
· Título: "Digital drug prediction informed by genetic analysis of stem cell-derived mini-brains from A-T patients"
· Centro: QIMR Berghofer Medical Research Institute, Queensland, Australia
· Investigador principal: Sam Nayler
· Presupuesto: 151,690 libras. Proyecto liderado por Action for A-T (Reino Unido) y financiado en colaboración con A-T Society (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 36 meses (diciembre 2022 - diciembre 2025)
· Objetivo: Actualmente no existen fármacos eficaces para el tratamiento de los síntomas neurológicos de la AT. Esto se debe en parte a la falta de comprensión sobre cómo se degeneran las células del cerebelo. A través del estudio de los patrones en los que los genes se expresan en los minicerebros AT en comparación con los creados a partir de donantes de control, debería ser posible determinar qué partes de la célula que funcionan mal causan síntomas en AT y, por lo tanto, podrían ser atacables con medicamentos.
En un estudio anterior, el Dr. Sam Nayler y su equipo realizaron la secuenciación genética en células individuales de minicerebros (organoides cerebrales) creados a partir de células de pacientes con ataxia telangiectasia. A partir de estos datos, han predicho qué genes se interrumpen en ausencia de ATM (el gen que falta o no funciona completamente en AT), con un enfoque en los genes clave que podrían ser el objetivo de los medicamentos. Sin embargo, se requiere un análisis más profundo para comprender cómo se ven afectados los diferentes tipos de células del cerebro y, como resultado, qué medicamentos podrían provocar efectos restauradores, al tiempo que minimizan los efectos secundarios. Con este proyecto realizarán un análisis mucho más profundo de estos datos, con el objetivo de clasificar los tipos de células con la resolución más alta posible utilizando los últimos avances estadísticos, datos relevantes en el campo y las mejores prácticas actuales. Esto permitirá un análisis detallado de tipos de células específicas (es decir, astrocitos, gránulos, neurona de Purkinje) entre pacientes con AT y controles.
El equipo los compartirá con otros investigadores interesados. Además de este trabajo, también caracterizarán funcionalmente la actividad neuronal. Examinarán la contribución de una importante célula inmunitaria, la microglía, que antes no había sido posible.
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10. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON EL HOSPITAL PEDIÁTRICO BAMBINO GESÙ DE ROMA (ITALIA) 2022-2024
CÉLULAS NK
· Título: "Study of natural killer cells in A-T pathogenesis and their therapeutic implications"
· Centro: Hospital Pediátrico Bambino Gesù (Italia)
· Investigadoras principales: Margherita Doria y Maria Giovanna Desimio
· Presupuesto: 91,000 libras. Proyecto liderado por Action for A-T (Reino Unido) y financiado en colaboración con A-T Society (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 24 meses (noviembre 2022 - noviembre 2024)
· Objetivo: Identificar alteraciones en las células inmunitarias de la sangre de personas con ataxia telangiectasia que puedan predecir el riesgo de cáncer y dianas de nuevas inmunoterapias contra el cáncer. El estudio analizará el fenotipo y la función de las células asesinas naturales (NK) en la sangre de pacientes con A-T y en individuos sanos de control, y estudiará la presencia de factores de estrés inmunomoduladores, inflamatorios y oxidativos. El proyecto podría colaborar en la creación de nuevos enfoques terapéuticos y estrategias innovadoras para alargar y mejorar la vida de los pacientes.
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Aefat invierte en investigación para buscar una cura para la ataxia telangiectasia (IM Médico)
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Nuevo proyecto de investigación en cáncer relacionado con la ataxia telangiectasia (FEDAES)
11. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE NOTTHINGHAM (REINO UNIDO) 2022-2024
TERAPIA GÉNICA / EDICIÓN GÉNICA
· Título: “Brain-penetrating ATM gene therapy”
· Centro: Universidad de Nottingham (Reino Unido)
· Investigador principal: James Dixon
· Presupuesto: 147.304 libras. Proyecto liderado por Action for A-T (Reino Unido) y financiado en colaboración con A-T Society (Reino Unido), BrAshA-T (Australia) y Aefat (España)
· Duración: 24 meses (septiembre 2022 - septiembre 2024)
· Objetivo: Proponen combinar la terapia génica y la edición genética para diseñar una terapia eficaz para tratar la ataxia telangiectasia en el cerebro. Su enfoque es combinar la innovadora química de nanopartículas con la tecnología de edición genética de última generación para reemplazar los genes defectuosos y "curar molecularmente" cualquier mutación de ataxia telangiectasia, como un medicamento que serviría para todos los pacientes y se administraría solo una vez.
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12. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSITAT POMPEU FABRA Y LA CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (UPF Y CUN) 2021-2022 (continúa con Marc Güell)
EDICIÓN GÉNICA / INMUNODEFICIENCIA
· Título: “Autotrasplante de médula ósea como cura para la inmunodeficiencia primaria característica de la ataxia telangiectasia: nuevas herramientas de edición génica y acondicionamiento no genotóxico”
· Centros: Universitat Pompeu Fabra y Clínica Universidad de Navarra
· Investigadores: Universitat Pompeu Fabra (Marc Güell) y Clínica Universidad de Navarra (Felipe Prósper y Borja Sáez), puestos en contacto por Aefat. Continuación del proyecto financiado por Aefat en la CUN-CIMA desde 2018-2021, por un importe de 150.000 euros en esos tres años.
· Presupuesto: 83.000 euros, financiado por Aefat en colaboración con ATCP (Estados Unidos)
· Duración: 18 meses (junio 2021-diciembre 2022)
· Objetivo: Resolver la inmunodeficiencia primaria que va asociada a esta enfermedad rara, que conlleva hospitalizaciones frecuentes y fallecimientos de los afectados que viven con esta enfermedad neurodegenerativa, bien por complicaciones respiratorias o bien por algunos tipos de cáncer. Por parte de la Clínica: desarrollo y uso de herramientas de precisión (inmunotoxinas específicas de célula madre hematopoyética) que permitan realizar el trasplante de médula ósea sin necesidad de emplear quimioterapia. Por parte de UPF: técnicas de edición génica de nueva generación que permiten la corrección de genes de gran tamaño. Tecnología denominada FiCAT (Find and cut-and-transfer) que combina la precisión de CRISPR-cas9 y la capacidad de transferencia de genes de transposasas.
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PROYECTOS FINALIZADOS:
1. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE GRANADA 2019-2024
TERAPIA GÉNICA
· Título: "Innovative methods for gene therapy in Ataxia-Telangiectasia"
· Centro: Universidad de Granada
· Investigadores principales: Ignacio Molina y José Luis García Pérez.
· Presupuesto: 100.000 libras. Liderado por Action for A-T (Reino Unido), iniciado en 2019. Aefat colaboró con la aportación de 22.000 euros en 2021 y 27.575 en 2023.
· Duración: Noviembre 2019 - marzo 2024
· Objetivo: El grupo de Granada utiliza unas herramientas de transferencia génica denominadas “transposones” que podrían desarrollar las condiciones para reconstituir las células de los pacientes, y así mejorar su inmunodeficiencia, y en consecuencia la calidad de vida de los afectados por esta enfermedad neurodegenerativa que aún no tiene cura.
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2. PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CON LA UNIVERSIDAD DE TEXAS (EEUU) 2022-2023
NEURODEGENERACIÓN
· Título: "Neurodegeneración cerebelosa de la AT y señalización de fosfato de inositol"
· Centro: Universidad de Texas en Austin, EE.UU.
· Investigadora: Tanya Paull
· Presupuesto: 90.074 libras en colaboración con A-T Society y Action for A-T (ambas de Reino Unido), y BrAshA-T (Australia), a partes iguales (Aefat aporto unos 26.400 euros)
· Duración: 12 meses (Finalizado en febrero de 2023)
· Objetivo: Este proyecto se basa en trabajos previos realizados por la profesora Paull. En investigaciones anteriores, en su laboratorio analizaron el cerebelo y el tejido cerebral de la neocorteza de pacientes con ataxia telangiectasia y controles emparejados que mostraron diferencias marcadas en la agregación de proteínas* en el cerebelo AT, así como pérdida general de proteínas específicas involucradas en la señalización del calcio. Ya se sabe que esta vía de señalización del calcio se interrumpe en formas familiares de otro tipo de ataxia, la ataxia espinocerebelosa.
*Agregación de proteínas: cuando las proteínas desordenadas o mal plegadas se acumulan y se agrupan. La agregación de proteínas está implicada en una amplia variedad de condiciones neurodegenerativas.
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Conclusiones aquí
3. PRIMER PROYECTO DE INVESTIGACIÓN lanzado por aefat: CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA (2018-2021)
AUTOTRASPLANTE / INMUNODEFICIENCIA
·· Centro: Clínica Universidad de Navarra- CIMA
· Investigadores principales: Felipe Prósper (Clínica Universidad de Navarra) y Borja Sáez (del centro de investigación Cima Universidad de Navarra)
· Presupuesto: 150.000 euros
· Duración: 2018 - 2021
· Objetivo: Resolver la inmunodeficiencia primaria que caracteriza a los pacientes con ataxia telangiectasia, uno de los mayores retos en el manejo de la AT.
Tras la presentación de varios proyectos durante finales de 2017, el comité científico que asesora a la asociación decidió que el estudio dirigido por los investigadores Felipe Prósper (Clínica Universidad de Navarra) y Borja Sáez (del centro de investigación Cima Universidad de Navarra) era el que más se enfocaba al objetivo primordial de las familias: buscar un tratamiento que pueda mejorar la calidad de vida de sus hijos y frenar el avance de los efectos de esta dolencia, mientras no aparezca una posible cura.
El proyecto de investigación, que sería desarrollado inicialmente en modelos preclínicos de AT, proponía la utilización de estrategias de edición génica mediante la tecnología CRISPR/Cas9 para corregir las mutaciones (o errores en la secuencia de ADN) del gen ATM, causantes de la ataxia telangiectasia, en células madre hematopoyéticas (células inmaduras que se puede transformar en todos los tipos de células sanguíneas, como glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas).
Posteriormente dichas células “corregidas” serían empleadas para reemplazar el sistema hematopoyético del individuo afectado mediante la realización de un trasplante de médula. Una característica clave es que este trasplante se realizaría mediante la ablación de la médula del paciente por medios que no dañan el ADN, ya que dichos tratamientos, que por otra parte son estándar, son muy tóxicos para los pacientes de AT.
En el proyecto estuvieron implicados distintos especialistas de las áreas de terapia celular y terapia génica, y la unidad de trasplante hematopoyético de la Clínica Universidad de Navarra. Se trata del primer estudio de estas características que se realiza en España aplicado a la ataxia telangiectasia.
CORRECCIÓN DE MUTACIONES
El CRISPR/Cas9 funciona como una herramienta de precisión que permite modificar el genoma de una célula de forma específica y segura, corrigiendo mutaciones puntuales o incluso permitiendo la inserción de la secuencia completa del gen que se desea corregir.
Por su parte, las estrategias de acondicionamiento no genotóxico se basan en el uso de medicina de precisión que permite de forma altamente específica facilitar el trasplante de las células corregidas sin necesidad del uso de métodos agresivos que pusieran en riesgo el bienestar de los pacientes. La combinación de ambas tecnologías aspira a convertirse en un tratamiento preventivo para la inmunodeficiencia asociada a la AT (incluidas las infecciones respiratorias), a eliminar el riesgo de desarrollo de tumores hematológicos e incluso podría tener un impacto sobre la capacidad motora de los afectados.
Como explicaba en la presentación del proyecto el doctor Felipe Prósper, director del Área de Terapia Celular y codirector del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra, “esperamos que tanto la corrección de mutaciones puntuales en ATM como la sustitución de la secuencia del gen mutado por su variante normal permita revertir los efectos de la mutación y contribuir a paliar los síntomas asociados a la enfermedad”.
Por su parte, Borja Sáez, biólogo e investigador independiente del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, aseguraba que “el objetivo es encontrar, mediante la medicina personalizada, un tratamiento para las personas afectadas que permita minimizar al máximo las complicaciones asociadas a la AT y así tener un impacto importante en su calidad de vida. Esperamos que nuestro proyecto demuestre la viabilidad de la aproximación que proponemos en los estudios preclínicos y nos permita pensar en un estudio clínico de fase I en un futuro no muy lejano”.
PUBLICACIÓN EN NATURE COMMUNICATIONS EN 2019
Un avance de este proyecto financiado por AEFAT, publicado en 2019 en la revista Nature Communications junto a otros investigadores de las universidades de Harvard y Stanford en EEUU, demostró en estudios preclínicos en animales de experimentación, que “la utilización de estrategias de medicina de precisión basadas en el uso de inmunotoxinas facilita el proceso de reemplazo del sistema inmune de forma segura”, tal como recuerda Sáez. “Estos prometedores resultados hacen presagiar que esta aproximación terapéutica podría comenzar a evaluarse en ensayos clínicos en los próximos años, lo que podría suponer un punto de inflexión en el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria en AT”.
EL PROYECTO EN 2021
A pesar de los retrasos provocados por la pandemia, el proyecto siguió adelante. Tal como explicaba Borja Sáez, biólogo e investigador del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) Universidad de Navarra, “dado que las neoplasias hematológicas, junto con las infecciones bronquiales resultantes de la inmunodeficiencia, son las principales causas de ingreso hospitalario y fallecimiento en la AT, el trasplante de médula ósea (TMO) podría representar un salto adelante en la atención de estos pacientes, impactando directamente en la calidad de vida del paciente y del cuidador. Para lograr este objetivo, es obligatorio desarrollar regímenes de acondicionamiento no mieloablativos para el BMT”.
Según señalaba Sáez, “con este objetivo, hemos desarrollado un conjunto de inmunotoxinas internalizantes que se dirigen específicamente al compartimento de células madre hematopoyéticas (HSC) para acondicionar eficazmente ratones inmunocompetentes para el TCMH. Estas inmunotoxinas agotan de manera eficaz y específica el conjunto de HSC pero conservan la celularidad de la sangre y la médula, lo que permite el injerto de HSC sin mieloablación. Además, los animales tratados con estas inmunotoxinas conservan su capacidad para generar respuestas inmunitarias innatas y celulares durante las primeras semanas después del trasplante y antes de que el injerto reemplace la hematopoyesis endógena. Estas observaciones son ciertas para los ratones WT y estamos concluyendo nuestros estudios en animales deficientes en ATM en los que nuestros resultados sugieren un resultado similar con un reemplazo completo de su sistema inmunológico en un período de 12 a 16 semanas”.
Una vez demostrada la eficacia y seguridad de esos nuevos regímenes de acondicionamiento, los investigadores se plantean desarrollar enfoques de terapia génica/edición de genes altamente eficientes para reemplazar o corregir el gen mutado ATM en HSC de pacientes con AT y lograrlo en una cantidad suficiente de células para asegurar el injerto tras el trasplante. “En este sentido _ detallaba Sáez_, estamos explorando una serie de enfoques que incluyen: 1) Terapia génica clásica; 2) CRISPR-cas9 y tecnologías de edición de nueva generación que permiten el uso de vectores más grandes y 3) complementación de blastocistos entre especies utilizando células madre pluripotentes inducidas, editadas genéticamente y derivadas de AT”.
CONTINUACIÓN
En 2021 Aefat decidió ampliar este proyecto con 83.000 euros para continuar la investigación en colaboración con la Universitat Pompeu Fabra (UPF) de Barcelona, con el investigador Marc Güell, incorporando la tecnología denominada FiCAT (Find and cut-and-transfer) que combina la precisión de CRISPR-cas9 y la capacidad de transferencia de genes de transposasas. El proyecto, denominado “Autotrasplante de médula ósea como cura para la inmunodeficiencia primaria característica de la ataxia telangiectasia: nuevas herramientas de edición génica y acondicionamiento no genotóxico”, continúa abierto hasta finales de 2024 (VER ARRIBA MÁS INFORMACIÓN).
El objetivo es resolver la inmunodeficiencia primaria que va asociada a esta enfermedad rara y que conlleva hospitalizaciones frecuentes y fallecimientos de los afectados, bien por complicaciones respiratorias o bien por algunos tipos de cáncer.
Noticias publicadas en medios relacionadas con este tema:
- La Clínica Universidad de Navarra buscará un tratamiento para la ataxia (EITB)
- Investigar para mejorar la vida (Diario de Navarra)
- Edición genética, promesa en ataxia telangiectasia (Correo Farmacéutico)
- Aefat adjudica a Clínica Universidad de Navarra el proyecto para buscar tratamiento a ataxia telangiectasia (Cuatro)
4. PRIMERA BECA DE AEFAT: CABIMER (2015-2018)
ROTURAS ADN
· Título: “Papel de las roturas de doble cadena en la patogénesis de la ataxia telangiectasia"
· Centro: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)
· Investigadores principales: Felipe Cortés y Almudena Serrano
· Presupuesto: 120.000 euros
· Duración: 2015 - 2018
· Objetivo: Los primeros beneficios que lograron las familias de AEFAT con la venta de tapones solidarios y otras acciones se invirtieron en una beca de investigación. Esa primera beca que lanzó la asociación, valorada en unos 120.000 euros y por cuatro años de duración, fue adjudicada en 2015 a la investigadora cordobesa Almudena Serrano para realizar su tesis doctoral sobre la relación entre roturas de ADN y el desarrollo de la enfermedad, en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER).
Esta línea de investigación sobre los mecanismos moleculares de la AT, que continúa abierta, estaba dirigida por Felipe Cortés, anteriormente científico titular del CSIC y ahora jefe de grupo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y miembro de nuestro actual Comité Científico.
Parte de los resultados de ese primer proyecto de investigación que financiamos desde Aefat fueron publicados en la revista Nature Communications en febrero de 2020.
Noticias publicadas en medios relacionadas con este tema:
- Hoy por hoy Vitoria 29/04: Importante avance en la investigación de la ataxia (Cadena SER - Vitoria)
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Los problemas topológicos en el ADN pueden provocar linfomas (Infosalus-Europa Press)
PLATAFORMA MUNDIAL DE PACIENTES DE AT
AEFAT colabora con una plataforma mundial en internet, impulsada desde Estados Unidos: atfamilies.org.
Un proyecto dirigido por pacientes y supervisado por familias con AT y expertos de todo el mundo, donde se puede compartir con los investigadores información sanitaria y datos genéticos sobre las personas con ataxia telangiectasia. Esta plataforma está seleccionando socios estratégicos para la iniciativa, como The Broad Institute of MIT and Harvard , un instituto de investigación dedicado al estudio de genómica para las ciencias biomédicas creado en 2004 y ubicado en Cambridge (Estados Unidos), que realizará la secuenciación del genoma.
También colabora con personal de la asociación americana A-T Children’s Project formado para responder preguntas en esta plataforma y enviar kits de análisis de ADN a las familias que los soliciten.