Queremos compartir con vosotros los resultados de uno de los proyectos de investigación cofinanciados por Aefat. El proyecto de investigación de Tanya Paull, de la Universidad de Texas (EE.UU.), sobre la neurodegeneración del cerebelo, ha finalizado y ha supuesto avances importantes en la comprensión de los efectos del daño oxidativo en la ataxia telangiectasia. Este proyecto, titulado "Neurodegeneración cerebelosa de la AT y señalización de fosfato de inositol", se basaba en trabajos previos realizados por la profesora Paull.
El proyecto ha sido impulsado por la asociación A-T Society (Reino Unido) y se han invertido unas 90.000 libras en un poco más de un año, financiado en colaboración con Action for A-T (Reino Unido), BrAshA-T (Australia), y nuestra asociación, Aefat.
La propuesta se basó en un hallazgo previo del laboratorio de Paull sobre que el cerebelo obtenido de individuos con ataxia telangiectasia (AT) fallecidos tiene niveles reducidos de expresión de proteínas que están involucradas en la señalización del calcio, que se sabe que es importante para la función del cerebelo. Se han observado cambios similares en la expresión de proteínas en otros pacientes con ataxia progresiva. Uno de los objetivos de esta propuesta era examinar si esto también se observaba a nivel de ARNm (es decir, a nivel de transcripción), siendo el ARNm la molécula celular utilizada para fabricar proteínas. Esto ayudaría a proporcionar una idea de la base que subyace a dichos cambios. Un segundo objetivo fue examinar cómo la pérdida de ATM afecta la señalización de calcio utilizando neuronas humanas en cultivo.
Para el primer objetivo, se examinó la expresión de ARNm en cerebelos normales y de la misma edad de individuos normales y con AT. Paralelamente, también se examinó la expresión de mRNA en la corteza, una región del cerebro menos afectada en AT, para determinar si los cambios eran específicos del cerebelo. Los resultados de este análisis mostraron que la expresión de ARNm en individuos con AT es muy diferente de la de los individuos normales, aunque existe una heterogeneidad significativa entre los individuos con AT. Las diferencias fueron más extremas en el tejido del cerebelo, y se observaron menos cambios en la corteza. De los ARNm que se redujeron fuertemente, se sabía que 13 genes estaban asociados con la ataxia en otros trastornos familiares, incluidos los relacionados con la señalización del calcio. Estos hallazgos sugieren que la pérdida de ATM afecta la expresión génica en múltiples vías que son necesarias para la función normal del cerebelo, no solo para la señalización del calcio.
CÉLULAS NEURONALES
Para investigar los mecanismos subyacentes a la pérdida de ATM y la expresión génica alterada, se utilizó un modelo de células neuronales. A partir de trabajos anteriores, Paull había observado que el daño en el ADN y las estructuras que contienen ARN llamadas bucles R surgen en los sitios de transcripción activa en ausencia de ATM. En las células neuronales, la pérdida de ATM causó niveles más altos de daño en el ADN y niveles más altos de bucles R en ciertos sitios. Curiosamente, el tratamiento con un antioxidante redujo el nivel de bucles R específicamente en las células AT.
Estos hallazgos demuestran que el ATM tiene un papel único en el cerebelo y son consistentes con la noción de que la pérdida de ATM afecta la expresión de genes que son críticos para la función del cerebelo. Sugieren que el daño oxidativo puede tener un impacto aditivo en el deterioro de la función ATM en el cerebelo. Aunque se requieren más estudios para obtener información sobre el mecanismo preciso, sugieren que los agentes que previenen el daño del ADN inducido por oxidación tienen el potencial de disminuir el impacto de la pérdida de ATM. Brindan información importante sobre la función única o especial de ATM en el cerebelo que, si se entiende claramente, podría ayudar a orientar el tratamiento.
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