AT

Yossi Shiloh

Proteínas y genes

Las Proteínas son grandes moléculas compuestas de aminoácidos que controlan la estructura, la función y el ciclo vital de la célula. Generalmente, cada proteína juega un papel específico en la fisiología y estructura celular. Juntas, las proteínas gobiernan el desarrollo y la función de cada célula en el cuerpo.

Cada proteína se produce en la célula según un conjunto de instrucciones contenidas en su gen. El gen, que es un segmento específico de nuestro ADN, determina la estructura de la proteína, así como el momento y velocidad en que se producen. Cada célula tiene sus propias copias de los aproximadamente 100.000 genes que constituyen el cariotipo humano. La tota totalidad de los genes forman parte de  la molécula de ADN. Durante la división celular esta molécula se condensa en estructuras llamadas cromosomas. Los genes y los cromosomas se heredan, lo que significa que se pasan copias de los padres al niño.

Cuándo el gen es estructuralmente normal, la proteína se fabrica en la forma correcta y en el tiempo correcto, y la función fisiológica correspondiente se lleva a cabo apropiadamente. Cuándo un gen es distorsionado por un error (mutación), la proteína o no se produce o lo hace en una versión anormal que no puede llevar a cabo su función especifica. Las consecuencias de las mutaciones pueden ser una malformación congénita, un defecto metabólico o una anormalidad de desarrollo. La A-T es un desorden genético.

El gen A-T

El gen que causa la A-T fue identificado en 1995 y denominado ATM (A-T mutado). Es un gen grande situado en el cromosoma 11 que comprende más de 150.000 bases de ADN y se organiza en 66 segmentos (exones) que contiene la información para la estructura de su producto, la proteína de ATM. Se han encontrado mutaciones en todas partes del gen de ATM en el ADN de los pacientes A-T. La mayoría de las mutaciones que causan A-T impiden cualquier producción de la proteína de ATM. En muy pocos casos intermedios de A-T han sido causados por mutaciones que permiten la producción de cantidades pequeñas de la proteína que por otra parte es ATM normal.

¿Qué hace la proteína ATM?

El descubrimiento del gen de ATM abrió el camino a los grupos de investigación para estudiar la proteína que lo codifica. Esto no era posible antes del asilamiento del gen, puesto que la información contenida en el gen era esencial para la identificación de la proteína de ATM. Por ejemplo, una de las maneras claves para identificar una proteína es desarrollar anticuerpos que se unan específicamente. La producción de tales anticuerpos es mucho más fácil cuando la secuencia del gen es conocida. Otro beneficio de conocer la secuencia del gen es la habilidad de hacer un gen ATM artificial en tubos de ensayo para poder ser introducidas en las células donde se producen grandes cantidades de la proteína ATM. No menos importante son "los ratones maravillosos (knockout)" en los que el gen equivalente al gen humano de ATM se muta, produciendo un modelo animal de A-T. Todas estas herramientas están ahora disponibles para el estudio de la proteína de ATM y sus funciones.

La amplia investigación de la proteína de ATM reveló a una proteína grande compuesta de 3.056 aminoácidos. La proteína de ATM es capaz de interactuar físicamente con muchas otras proteínas en la célula, produciendo las modificaciones químicas críticas que alteran su actividad. De esta manera, una sola proteína como la ATM puede controlar la actividad de muchas "proteínas dianas", cada un responsable de una función diferente. Así, como "Director Magistral de Procesos Fisiológicos" tiene el poder de afectar múltiples funciones en la célula simultaneamente.

La proteína de ATM se encuentra en el núcleo de las células cerca del ADN. Se encuentra también fuera del núcleo, en el citoplasma, donde está conectado a varias estructuras celulares tales como vesículas. La proteína de ATM tiene dos partes (dominios) que tienen similitud con otras proteínas de función conocida. Una parte de la proteína de ATM (el dominio Rad3) es característica de varias proteínas que responden al daño causado por la radiación y controlan la división celular. La otra parte de la proteína ATM, llamó el dominio PI3-similar a quinasa, es característica de las proteínas que controlan la respuesta celular a señales de crecimiento. La actividad enzimática de ATM reside en ese dominio.

Una de las tareas claves de la proteína ATM es activar las respuestas celulares al daño causado al ADN por la radiación, ciertas sustancias químicas o el metabolismo celular normal. De ahí que los cromosomas de A-T pacientes muestre múltiples roturas, y sus células sean tan sensibles a la radiación. Cuándo la ATM detecta tal daño en el ADN, responde aumentando su actividad bioquímica, que modifica otras proteínas, cada una responsable de una respuesta particular. Una respuesta obvia es la reparación de ADN. Otra respuesta es parar temporalmente la división celular proporcionando tiempo para su reparación. En  las células normales, estas respuestas llevan generalmente a la recuperación del daño causado en la celula y a la supervivencia tras el daño del ADN. Pero si el daño del ADN es demasiado extenso o la ATM no está allí para dirigir la reparación apropiada, algunas células pueden optar por un proceso denominado " muerte celular programada." Como resultado, las células A-T son mucho más sensible a la radiación, y pueden morir o pueden desarrollar múltiples roturas irreparables en los cromosomas. Las funciones de la ATM son importantes en este punto donde se decide si la célula tratará de reparar el daño y sobrevivir, o por contra, morirá.

Estando en esta importante unión y controlando otras proteínas en el área - hablando con algunos, recibiendo las señales de otros, y modificando la estructura de otros - la ATM no solo controla la respuesta al daño en el ADN, sino también la de numerosos procesos que controlan la división de celula. No todos estos procesos se entienden. Así, una de las metas principales de los investigadores en A-T es la de identificar otras acciones que la proteína de ATM pueda hacer, y la de otras proteínas con las que interactúa físicamente. Entendiendo las funciones de la ATM y cómo realiza estas funciones, pueden ser posible diseñar drogas que incrementen esas actividades que son dependientes en ATM y que están eclipsadas en su ausencia. Esperamos que sea posible compensar la pérdida de ATM, al menos en parte, aumentando en los pacientes A-T las funciones que normalmente están bajo control de la ATM.